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Oltre i trattamenti tradizionali: psichedelici e terapia cognitivo-comportamentale nella TRD

Negli ultimi anni, la depressione resistente al trattamento (TRD) è diventata uno dei temi più urgenti in psichiatria e psicoterapia (McIntyre et al., 2023). Nonostante i progressi nella farmacologia e nelle psicoterapie evidence-based, una parte significativa dei pazienti non risponde alle cure tradizionali. È in questo contesto che si stanno affermando nuove prospettive, tra cui l’integrazione di sostanze psichedeliche – come ketamina ed esketamina, e più recentemente la psilocibina – con interventi psicoterapeutici strutturati, in particolare la terapia cognitivo-comportamentale (CBT) (Carhart-Harris & Goodwin, 2017). Questo approccio multimodale è ancora in fase di studio, ma sta generando un grande interesse perché potrebbe offrire risposte più efficaci a pazienti che finora non hanno trovato beneficio dai trattamenti convenzionali.

Quanto è diffusa la TRD e perché è così complessa?
Il Disturbo Depressivo Maggiore (MDD) colpisce circa il 5% della popolazione adulta mondiale (World Health Organization, 2025). In Italia si parla di numeri simili, con un’incidenza crescente tra giovani e persone in condizioni socioeconomiche vulnerabili (ISTAT, 2018). Di questi pazienti, tra il 30% e il 50% non risponde adeguatamente a due antidepressivi diversi somministrati in modo corretto: è qui che si parla di depressione resistente al trattamento (Rush et al., 2006). Il problema non è soltanto clinico: la TRD comporta costi sanitari più elevati, maggiore rischio di ricadute, ospedalizzazioni, comorbilità e una forte ricaduta sociale e personale sul funzionamento, sulle relazioni e sulla qualità della vita (McIntyre et al., 2023). Un’ulteriore complicazione riguarda la cosiddetta pseudo-resistenza: situazioni in cui la mancata risposta dipende da diagnosi errate, scarsa aderenza, comorbidità trascurate o protocolli terapeutici inadeguati (Brown et al., 2019). Per questo oggi si punta a una valutazione più accurata e multidimensionale prima di parlare di resistenza vera e propria.

I trattamenti convenzionali: efficaci, ma spesso insufficienti
Fino a poco tempo fa, il trattamento della TRD seguiva un percorso piuttosto prevedibile (CANMAT, 2016):

  • ottimizzazione del farmaco in corso,
  • cambi di molecola o combinazioni farmacologiche,
  • augmentation con litio, antipsicotici o ormoni tiroidei,
  • tecniche di neuromodulazione come rTMS, ECT o DBS,
  • psicoterapia strutturata, spesso in aggiunta al farmaco.

Tra questi interventi, l’elettroshock (ECT) resta il trattamento più efficace nei casi gravi, soprattutto con rischio suicidario (Semkovska & McLoughlin, 2010), mentre la stimolazione magnetica ripetitiva (rTMS) offre buoni risultati nei casi meno severi (Lefaucheur et al., 2020). Tuttavia, molte persone non raggiungono una remissione stabile o mantengono sintomi residui invalidanti. La crescente consapevolezza dei limiti degli approcci classici ha spinto verso nuove strade.

Psichedelici: dal passato al futuro della cura
Gli psichedelici, a lungo esclusi dal panorama clinico, stanno oggi tornando sotto la lente della ricerca scientifica (Carhart-Harris & Friston, 2019). Una serie di studi internazionali, condotti in centri come Johns Hopkins e Imperial College London, hanno evidenziato effetti antidepressivi rapidi e talvolta duraturi in pazienti con TRD (Carhart-Harris et al., 2021). Le sostanze più studiate sono:

  • Ketamina (e il suo enantiomero esketamina), già autorizzata in alcune nazioni per la depressione resistente,
  • Psilocibina, ancora in fase sperimentale ma con risultati promettenti (Daws et al., 2022).

Ciò che rende questi composti particolarmente interessanti è il loro modo di agire: non si limitano a riequilibrare monoamine come serotonina e noradrenalina, ma promuovono la neuroplasticità, facilitano la riorganizzazione delle connessioni cerebrali e sembrano incidere anche su ideazione suicidaria e anedonia (Pardossi et al., 2024; Kawczak et al., 2024). Un altro aspetto distintivo è che questi trattamenti non sono pensati come farmaci “da soli”, ma inseriti in un contesto terapeutico guidato e strutturato. L’esperienza soggettiva – spesso intensa, immersiva e trasformativa – viene considerata parte attiva del processo di cura (Yaden et al., 2021).

Il ruolo della CBT: perché integrarla con i trattamenti psichedelici?
La terapia cognitivo-comportamentale è uno degli interventi psicoterapeutici più efficaci per la depressione, sia in fase acuta che nel mantenimento (Cuijpers et al., 2020). Agisce su pensieri distorti, comportamenti disfunzionali e schemi cognitivi rigidi, attraverso tecniche come la ristrutturazione cognitiva e l’attivazione comportamentale. Quando associata alle sostanze psichedeliche, la CBT non è un’aggiunta opzionale, ma una componente centrale del trattamento. Il razionale si basa sull’idea di una “finestra di opportunità neuroplastica” (Vollenweider & Preller, 2020): dopo l’assunzione della sostanza, il cervello è momentaneamente più flessibile e predisposto al cambiamento.
La letteratura suggerisce che la CBT può contribuire a:

  • preparare il paziente all’esperienza (aspettative, gestione dell’ansia, obiettivi della seduta),
  • supportare l’integrazione psicologica del vissuto post-dose,
  • favorire cambiamenti stabili nei pensieri e nei comportamenti quotidiani,
  • prevenire ricadute nel medio-lungo termine.

Nella pratica, l’intervento integrato prevede tre fasi: preparazione, sessione di somministrazione e integrazione (Sloshower et al., 2020). In ognuna, il terapeuta ricopre un ruolo attivo e guida il paziente nel dare significato a ciò che emerge.

Perché si parla di approccio multimodale?
Non si tratta di sostituire farmaci e psicoterapie tradizionali, ma di ripensare il trattamento della TRD in modo più personalizzato e sinergico. L’integrazione tra psichedelici e CBT rappresenta una possibile evoluzione della psichiatria di precisione (McIntyre et al., 2023).
Tra i principali vantaggi potenziali:

  • effetto antidepressivo rapido (anche in 24–48 ore),
  • riduzione dell’ideazione suicidaria,
  • maggiore recettività alla terapia,
  • ricostruzione di reti neurali compromesse,
  • miglioramento della qualità di vita.

Naturalmente, non mancano le sfide: definire protocolli chiari, selezionare i pazienti giusti, gestire i rischi dissociativi o psicotomimetici, affrontare questioni etiche e legali (Yaden et al., 2021).

A che punto siamo?
Le evidenze raccolte finora sono promettenti, ma ancora preliminari. Gli studi clinici sono in corso e non esistono ancora linee guida standardizzate per l’uso combinato di psichedelici e CBT in Italia. Tuttavia, l’interesse è crescente, sia nel mondo accademico sia nei contesti formativi per psicoterapeuti.
Tra le priorità future:

  • definire protocolli condivisi e sicuri,
  • valutare effetti a lungo termine,
  • formare psicoterapeuti con competenze specifiche,
  • sviluppare criteri di selezione dei pazienti,
  • individuare biomarcatori predittivi di risposta (Drysdale et al., 2017).

Uno sguardo avanti
La depressione resistente al trattamento richiede nuove risposte. L’integrazione tra sostanze psichedeliche e CBT si presenta come una delle frontiere più interessanti, perché unisce rapidità d’azione, plasticità cerebrale e supporto psicoterapeutico strutturato. È un campo in evoluzione che offre alla psicoterapia un ruolo non sostitutivo, ma evolutivo: non come accompagnamento al farmaco, ma come strumento trasformativo inserito in un’esperienza di cura più ampia, personalizzata e basata sull’evidenza. Per le scuole di specializzazione e i professionisti in formazione, si apre una prospettiva che richiederà conoscenze aggiornate, pensiero critico e capacità di integrare modelli diversi senza perderne la solidità scientifica. Se i risultati della ricerca continueranno a confermarsi, il futuro della TRD potrebbe non essere più un tentativo di rincorrere la risposta farmacologica, ma un’occasione per costruire interventi realmente multimodali, in cui neuroscienze e psicoterapia lavorano in sinergia.

Bibliografia
Brown, S., Rittenbach, K., Cheung, S., McKean, G., MacMaster, F. P., Clement, F., & Sareen, J. (2019). Current and common definitions of treatment-resistant depression: Findings from a systematic review and qualitative interviews. Canadian Journal of Psychiatry, 64(6), 380–389.

CANMAT (Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments). (2016). Clinical guidelines for the management of major depressive disorder in adults. Canadian Journal of Psychiatry, 61(9), 510–560.

Carhart-Harris, R. L., & Friston, K. J. (2019). REBUS and the anarchic brain: Toward a unified model of the brain action of psychedelics. Pharmacological Reviews, 71(3), 316–344.

Carhart-Harris, R. L., & Goodwin, G. M. (2017). The therapeutic potential of psychedelic drugs: Past, present, and future. Neuropsychopharmacology, 42(11), 2105–2113.

Carhart-Harris, R. L., Giribaldi, B., Watts, R., Baker-Jones, M., Murphy-Beiner, A., Murphy, R., Martell, J., Blemings, A., Erritzoe, D., & Nutt, D. J. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384(15), 1402–1411.

Cuijpers, P., Karyotaki, E., Weitz, E., Andersson, G., Hollon, S. D., van Straten, A., & Strunk, D. (2020). The effects of psychotherapies for major depression in adults on remission, recovery and improvement: A meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 265, 268–279.

Daws, R. E., Timmermann, C., Giribaldi, B., Sexton, J. D., Wall, M. B., Erritzoe, D., & Carhart-Harris, R. L. (2022). Increased global integration in the brain after psilocybin therapy for depression. Nature Medicine, 28, 844–851.

Drysdale, A. T., Grosenick, L., Downar, J., Dunlop, K., Mansouri, F., Meng, Y., … Liston, C. (2017). Resting-state connectivity biomarkers define neurophysiological subtypes of depression. Nature Medicine, 23(1), 28–38.

Kawczak, P., Feszak, I., & Bączek, T. (2024). Ketamine, Esketamine, and Arketamine: Their Mechanisms of Action and Applications in the Treatment of Depression and Alleviation of Depressive Symptoms. Biomedicines, 12(10), 2283.

Lefaucheur, J. P., Aleman, A., Baeken, C., Benninger, D. H., Brunelin, J., Di Lazzaro, V., Filipović, S. R., Grefkes, C., Hasan, A., & Khedr, E. M. (2020). Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS): An update (2014–2018). Clinical Neurophysiology, 131(2), 474–528.

McIntyre, R. S., Filteau, M. J., Martin, L., Patry, S., Carvalho, A., Cha, D. S., Barakat, M., Miguelez, M., & Kennedy, S. H. (2023). Treatment-resistant depression: Definitions, review of the evidence, and algorithmic approach. Journal of Affective Disorders, 326, 205–218.

Pardossi, C., Ricci, M., Rinaldi, M., & Lacerda, A. L. T. (2024). Neuroplasticity and glutamatergic modulation in treatment-resistant depression: Insights from ketamine and psychedelics research. Frontiers in Psychiatry, 15, 1189453.

Rush, A. J., Trivedi, M. H., Wisniewski, S. R., Nierenberg, A. A., Stewart, J. W., Warden, D., Niederehe, G., Thase, M. E., Lavori, P. W., Lebowitz, B. D., McGrath, P. J., Rosenbaum, J. F., Sackeim, H. A., Kupfer, D. J., Luther, J., & Fava, M. (2006). Acute and longer-term outcomes in depressed outpatients requiring one or several treatment steps: A STARD report.* American Journal of Psychiatry, 163(11), 1905–1917.

Semkovska, M., & McLoughlin, D. M. (2010). Objective cognitive performance associated with electroconvulsive therapy for depression: A systematic review and meta-analysis. Biological Psychiatry, 68(6), 568–577.

Sloshower, J., Guss, J., Krause, R., Wallace, R. M., Williams, M. T., Reed, S., Chang, S., & Davis, A. K. (2020). Psilocybin-assisted therapy of major depressive disorder using Acceptance and Commitment Therapy as a therapeutic frame: A case study. Journal of Contextual Behavioral Science, 15, 12–19.

Vollenweider, F. X., & Preller, K. H. (2020). Psychedelic drugs: Neurobiology and potential for treatment of psychiatric disorders. Nature Reviews Neuroscience, 21(11), 611–624.

Yaden, D. B., Yaden, M. E., Griffiths, R. R., & Carhart-Harris, R. L. (2021). Psychedelics and the essential importance of context. Journal of Psychopharmacology, 35(4), 1–15.

Sitografia
ISTAT. (2018). La salute mentale in Italia. Anni 2015–2017. Roma: Istituto Nazionale di Statistica. https://www.istat.it

World Health Organization. (2025, August 29). Depression. World Health Organization.

Specializzande:

  • Dott.ssa Longinotti Beatrice
  • Dott.ssa Moro Beatrice
  • Dott.ssa Padoin Ilaria
  • Dott.ssa Riccò Beatrice
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